实验性药物组合有望治疗难以治疗的周围神经鞘肿瘤

　　

　　

　　根据约翰霍普金斯金梅尔癌症中心和约翰霍普金斯药物发现中心的研究人员领导的初步动物研究，联合使用两种实验性药物可能有助于治疗恶性周围神经鞘肿瘤，而且有害的副作用更少。

　　发表在《分子癌症治疗学》(Molecular Cancer Therapeutics)杂志上的这项研究表明，将一种阻断氨基酸谷氨酰胺代谢的实验药物与另一种阻断嘌呤(肿瘤增殖所需的遗传物质DNA和RNA的组成部分)再循环的实验药物结合起来，可以缩小小鼠周围神经鞘肿瘤的大小，提高它们的存活率。与之前测试的药物组合相比，这种组合的毒性更小。

　　“使用这些广泛活跃的我“代谢抑制剂可以帮助我们更好地了解这些肿瘤是如何利用营养物质来制造更多肿瘤细胞的，”该研究的主要作者、医学博士凯瑟琳·莱姆伯格(Kathryn Lemberg)说约翰霍普金斯大学的肿瘤学教授。Kathryn Lemberg博士在她的实验室里。图片来源:Norm Barker

　　恶性周围神经鞘肿瘤(MPNST)是一种罕见的肿瘤，起源于神经内膜。患有癌症易感综合征1型神经纤维瘤病(NF1)的个体患这些癌症的风险较高。Lemberg解释说，MPNST是40岁以下NF1患者死亡的主要原因。

　　Lemberg说:“不幸的是，当NF1患者发展成这些肿瘤时，根据肿瘤是否可以完全手术切除，是否对传统化疗有反应，以及癌症的广泛程度，有不良结果的风险。”“我们需要更好的治疗这些肿瘤的方法。”

　　约翰霍普金斯药物发现中心主任、该研究的资深作者Barbara Slusher博士、硕士和同事们开发了谷氨酰胺拮抗剂JHU395，可以阻断谷氨酰胺的利用。JHU395特别适合于阻断神经相关组织中的谷氨酰胺代谢。

　　Lemberg说:“谷氨酰胺是癌细胞生长、增殖、生存和潜在传播所需的蛋白质和许多其他大分子的基石。”

　　Lemberg, Slusher及其同事先前的研究表明，用JHU395治疗小鼠MPNST可产生部分肿瘤减少。这种药物通过破坏嘌呤生成的一条臂，即“从头开始”途径起作用。然而，使用JHU395治疗，肿瘤仍然可以通过循环或回收途径获得嘌呤。将JHU395与经典的嘌呤抗代谢物6-巯基嘌呤(6-MP)联合使用可产生更好的抗肿瘤反应，因为6-MP本身可根据身体将其代谢为活性形式的方式引起肝脏和胃肠道毒性。

　　Lemberg, Slusher和来自布拉格捷克科学院有机化学与生物化学研究所(IOCB)的同事们开发了一种替代嘌呤回收阻断前药，称为Pro-905。在与西北大学的科学家合作进行的实验中，他们发现JHU395和Pro-905通过不同的机制抑制人类MPNST细胞中的嘌呤合成，导致新DNA和RNA合成减少。在小鼠模型中，他们发现Pro-905与JHU395联合使用比6-MP更有效地抑制肿瘤生长，而且毒性更小。

　　Lemberg说:“合作是推动科学进步的关键，特别是对于需要多名研究人员专业知识的罕见肿瘤类型的研究。”

　　现在，Lemberg和他的同事们想看看这种实验性药物组合是否对使用类似生长途径的其他类型的肿瘤也有效。他们还想测试这种组合是否可能对恶性周围神经鞘肿瘤患者有效，或者是否可以像6-MP一样将Pro-905用作防止肿瘤再生的维持治疗。Lemberg还计划与约翰霍普金斯大学的其他研究人员合作，以确定是否饥饿肿瘤中的谷氨酰胺和嘌呤也可能使免疫系统启动并对抗肿瘤。

　　早期对JHU395的研究表明，癌细胞窃取包括谷氨酰胺在内的营养物质来维持其生存，使免疫细胞等周围细胞挨饿。Slusher说，使用JHU395切断癌细胞的谷氨酰胺供应可以增强免疫细胞，增强它们对癌症的反应。

　　Lemberg说:“在一项研究的观察基础上，保持科学的进步，可以为未来需要更好治疗方案的疾病开辟许多潜在的治疗途径。”

　　更多信息:Kathryn M. Lemberg等，Pro-905，一种新型嘌呤抗代谢物，联合谷氨酰胺氨基转移酶抑制恶性周围神经鞘肿瘤的生长，Molecular Cancer Therapeutics(2023)。1535 - 7163 . DOI: 10.1158 /。期刊信息:Molecular Cancer Therapeutics

　　约翰霍普金斯大学提供

　　引用:实验性药物组合显示出治疗难以治疗的周围神经鞘肿瘤的希望(2023,11月30日

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